04. februar 2019

Fysikviden om cellernes lappegrej kan bruges i kræftbehandling

Bevilling:

Poul Martin Bendix, forsker i biokompleksitet ved Niels Bohr Institutet ved Københavns Universitet, har modtaget 15 millioner kr til at forske i cellernes lappegrej sammen med Kræftens Bekæmpelse og Syddansk Universitet. Cellernes evne til selvreparation er meget forskellig for kræftceller og normale celler, og projektet anvender teknikker fra fysik til at forstå, hvordan cellerne lapper huller i deres cellevægge. De andre deltagere i projektet er Jesper Nylandsted fra Kræftens Bekæmpelse og Adam Cohen Simonsen og Himanshu Khandelia fra Syddansk Universitet.

Billedet viser en optisk fanget guld nanopartikel som forårsager et hul i en cellemembran på grund af ekstrem, lokal opvarmning. Når der opstår et hul, strømmer calcium ind i cellen, og dette aktiverer annexin reparationen (annexin proteiner binder rundt om hullet i cellevæggen, på indersiden).
I øverste højre hjørne ses en temperaturfordeling fra partiklen: Toppen svarer til guldpartiklens placering og temperaturen falder, når man bevæger sig væk fra partiklens overflade.
Nederst til højre har en guld partikel (hvid) dannet et hul i cellemembranen. Rundt om partiklen ses en ring af annexiner (Den grønne farve). Hullet ses fra oven.

Kræftceller har et lappegrej, der virker alt for godt

Kræftceller er meget dygtige til at reparere de huller, der opstår i deres membran, når de bevæger sig rundt i kroppen. De er fleksible og kan snige sig ind alle mulige steder.  De sidder alligevel fast af og til, og derfor opstår der rifter eller huller i deres cellevægge. Men de har et opreguleret genetisk apparat, idet de producerer mere af de proteiner, der reparerer hullerne. En del af projektets mål er at forstå denne mekanisme bedre. Kun hvis man forstår den, kan man manipulere med den.

Guld, laserstråler og kunstige cellemembraner

Biofysikerne på Niels Bohr Institutet har teknikker, som de anvender til at skyde ganske små huller i cellevæggene. Derpå observerer man hvad der sker – hvilke proteiner eller annexiner, som de hedder, kommer frem til hullet for at reparere det og hvordan arbejder de? Rent teknisk foregår det på den måde, at man placerer en ganske lille guldkugle på overfladen af cellemembranen og beskyder den med en laser stråle. Kuglen varmes meget kortvarigt op til et par hundrede grader og laver hul i cellens membran. Det hele sker så lokalt, at selve cellen ikke beskadiges, kun et nanoskopisk område af membranen, så man kan observere hvordan cellen reparerer hullet.

Men det er ikke alt. Forskerne laver også kunstige membraner, som fyldes med oprensede annexiner. Dvs. at der kun er én type annexin som kan binde til membranen, og man kan derfor observere, hvordan de forskellige annexiner opfører sig et ad gangen, når der skydes hul i membranen. Det giver et meget bedre billede af, hvilke annexiner, det er vigtigt at skrue op og ned for – hvis man vil regulere cellernes evne til at reparere huller. Kan man ødelægge kræftcellers evne til selvreparation ved at manipulere deres indhold af forskellige typer annexin, er det naturligvis et vigtigt perspektiv i kræftbehandling.

Fysik kombineres med teknikker fra biologi

Jesper Nylandsted, molekylærbiolog fra Kræftens Bekæmpelse har en anden teknik, CRISPR, som kan redigere i cellers genmateriale. Den kan anvendes til at stoppe  produktionen af bestemte typer annexin i cellen, hvorefter man kan observere, hvad der sker med cellens evne til reparation, når den ikke længere råder over fx ”annexin 4”. Det er naturligvis vigtigt at finde ud af hvilke proteiner, der er vigtige for invasive kræftcellers effektive evne til selvreparation. Hvis man kan ”slukke” for dem, har man endnu et våben i behandlingen. Kombinationen af flere fagligheder giver os altså flere gode kort på hånden.

Samarbejde mellem forskellige fagligheder giver resultater

”Man kan måske sige, at den fysiske tankegang er at finde ud af og få overblik over hele fundamentet for hvordan cellens biofysik fungerer. Kræftens Bekæmpelse har naturligvis det terapeutiske aspekt for øje, de vil gerne finde måder at bekæmpe sygdom på – og kan altså have gavn af de teknikker og erkendelser, vi kan tilbyde fra fysik”, siger Poul Martin Bendix. ”Vi har allerede vist, at vi har en meget fin synergi kørende, at vi kan bidrage meget positivt til projektet med vores forskellige metoder. Himanshu Khandelia fra Syddansk Universitet laver det teoretiske arbejde, hvor interaktionen mellem proteinerne og membranen modelleres, så vi kan få det teoretiske grundlag for vores viden på plads. Adam Cohen Simonsen fra SDU måler ultrafølsomme interaktioner mellem proteinerne og celle membranen ved hjælp af atomar kraft mikroskopi. Dermed får man et billede af det enkelte proteins rolle i reparationen af celle væggen, hvilket igen vil give en dybere mekanistisk indsigt i reparationsprocessen. Alt i alt forventer vi at få et meget bedre billede af, hvordan cellers membranreparation fungerer – potentielt med kræftbehandling i horisonten”, fortsætter Poul Martin Bendix.

Den grundlæggende, biofysiske forskning er basis – og har mange potentialer

Kræftbehandling er ikke det eneste perspektiv. Den nye viden om cellernes lappegrej kan sandsynligvis også bruges andre steder. ”Der dannes amyloider ved Alzheimer og Parkinsons sygdom, som har det med at lave huller i cellerne, fx nervecellerne. Det er farligt for cellerne, for når der kommer hul i en celle, kommer der calcium ind i cellen og så dør den. Ved de her sygdomme kunne de teknikker vi udvikler, måske også bruges til at forbedre cellernes muligheder for at reparere sig. Det er ganske enkelt vigtigt at finde ud af, hvordan de her mekanismer fungerer, helt grundlæggende”, siger Poul Martin Bendix.