Livets 5 første dage kan beskrives af 4 simple regler – Niels Bohr Institutet - Københavns Universitet

Videresend til en ven Resize Print Bookmark and Share

Niels Bohr Institutet > Nyheder > Nyheder 2017 > Livets 5 første dage k...

23. august 2017

Livets 5 første dage kan beskrives af 4 simple regler

Stamcelleforskning:

Fra en ægcelle befrugtes af en sædcelle til den når livmoderens trygge omgivelser går 5 dage. På den tid udvikler ægget sig fra en celle til en cellehob omgivet af et cellelag specialiseret i at trænge gennem livmoderslimhinden. Forskere fra Københavns Universitet har nu knækket koden til, hvordan livet kan udvikle sig disse første 5 dage helt uden moderens støtte og indblanding.

Hvordan menneskets komplicerede organisme med hjerne, hjerte og alle de andre organer kan opstå fra én oprindelig celle er lidt af et mysterium. Især fordi alle celler i kroppen indeholder identiske genetiske koder. Forskere har nu søgt at aflure den mekanisme, der gør, at et menneske kan rejse de første 5 dage af livet i ensom majestæt mod livmoderen alt imens én celle deler sig til mange, og livets første strukturer skabes.

”Vi har skabt et computersimulerings-system bygget på fire meget simple principper, som kan beskrive de processer, der finder sted fra ægget er befrugtet til fosteret trænger gennem livmoderslimhinden. Den simulation stemmer nøje overens med de processer vi kan se direkte i musefostre,” forklarer professor Joshua M. Brickman fra Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology på Københavns Universitet.

Salt og peber

Forskernes computersimulering er baseret på mange års videnskabelig stamcelle-forskning fra egne og andres laboratorier. På baggrund af dem lykkedes det forskerne at opstille fire basale principper for de forskellige faser i de første 5 dages forsterudvikling. Det 1. princip beskriver processen efter ca. 3 dage, hvor der endnu kun eksisterer en kugle af 16 celler.

”På det tidspunkt skal de yderste celler i kuglen specialisere sig til trophoblastceller, der udgør det ydre lag, som senere hen danner fosterhinde og moderkage. Her skal cellerne blot konstatere, om de har færre en 5 naboer, for hvis de har de, så må de være yderst og så skal de udvikle særlige egenskaber, der sætter dem i stand til at trænge igennem livmoderhinden senere.”

Hermed er den såkaldte morula dannet. En lille cellehob som ligner en klase bær. Nu skal de indre celler vælge mellem at blive en del af det senere foster eller af den endoderme overflade, der senere bl.a. bliver til moderkagen. Nogle af de endoderme celler kommer også senere til at udvikle sig til menneskets indre overflade i form af fx lunger eller tarmsystem. 2. princip forklarer, hvordan cellerne bliver hjulpet på deres vej.

Skematisk oversigt over den tidlige fosterudvikling (Nielsen, SB et al 2017)

"Det vigtigste ved denne tidlige fase er, at cellerne vælger deres retning, men ikke alle celler adskiller sig på samme måde. Hovedprincipperne er, at cellerne skal træffe valg og kommunikere deres beslutninger til deres naboer. Hvis en celle er omgivet af for mange celler, der bevæger sig i en retning, så skal den vælge en anden retning. Fosterets center et salt- og pebermønster bestående af de forsterceller og endoderme celler."

Finder ud af, hvad der er op og ned

Det essentielle i den efterfølgende fase er nu, at de kommende endoderme celler omgiver sig med andre kommende endoderme celler. De sker ifølge forskernes 3. princip ved, at de endoderme celler klistrer mindre til andre celler. På den måde bevæger de sig stille og roligt mod den overflade, der senere bliver til menneskets indre overflader.

”Sagt på en lidt anden måde, finder fosteret i den her fase ud af, hvad der er op og ned - om man så må sige. Det sidste princip går simpelthen ud på at få rettet de fejl der er opstået. Dette 4. princip bygget på programmet celledød – også kaldet apoptose. Det vil sige, at cellerne, hvis de ved en fejl fx er landet det forkerte sted, begår selvmord.”

Det befrugtede æg har nu udviklet sig til en blastocyst – en lille væskefyldt blære med godt 200 celler, der er klar til at trænge igennem livmoderhinden og sætte sig fast i livmoderen, hvor den i de efterfølgende ni måneder bygger videre på de strukturer, der er skabt i de første 5 dage.

”Det er helt afgørende for skabelsen af blastocysten, at kommunikationen mellem cellerne fungerer. Cellerne sender og modtager givetvis masser af signaler fra hinanden, der både hjælper dem til at udvikle sig korrekt og lande i den rigtige position.”

Fremad i et helt andet tempo

Forskerne har med de fire principper ikke kun opbygget computersimulation baseret på tidligere videnskabelige fund. De har, for at sikre at simulationen er korrekt også testet, om simulationen er lig virkeligheden ved efterfølgende at undersøge både korrekte og mislykkede scenarier i musefostre.

”Vi har ønsket at skabe et modelsystem, som i fremtiden kan spare os for at lave en masse tids- og ressourcekrævende forsøg. Med systemet kan vi nu også begynde at ændre på parametre og se, hvad der sker, hvis vi ændrer noget i de forskellige faser. Nu kan vi i stedet køre simulationerne først, og så se på de interessante scenarier.”

Som eksempel nævner Joshua Brickman, at en udenlandsk forskergruppe tidligere på året udgav en artikel, hvor de testede effekten af et specifikt parameter på over 100 muse-embryoner. Det studie brugte Brickman og hans kollegaer som en lakmusprøve for deres nye system – med stor succes.

“Det er helt oplagt, at vi nu kan bevæge os fremad i et helt andet tempo, og at vi kan begynde at stille os selv spørgsmål, som vi ikke har kunnet før, fordi det simpelthen hverken har været muligt tidsmæssigt eller økonomisk at overkomme. Derefter kan vi teste i laboratoriet, om virkeligheden stemmer overens med modellerne.”

Tobaksstudie skabte gennembrud

Næste skridt i forskningen er dog et væsentligt af slagsen, da forskerne skal have overført deres computermodel fra mus til mennesker. Lykkes det, kan det rokke afgørende ved forståelsen og anvendelsen af, hvordan menneskets stamceller skabes og udvikler sig. Joshua Brickman er dog meget forsigtig med at sige, hvad den vigtigste anvendelse af den ny forskning er, da det er meget vanskeligt at sige, hvilke nye teknologier grundforskning kan føre med sig.

"Hvem ville have troet, at Roy Stevens tidlige arbejde i 1950'erne, der oprindeligt blev finansieret af tobaksindustrien i et forsøg på at bevise, at cigaretter ikke forårsager kræft, ville føre til opdagelsen af fosterstamceller over 20 år senere."

Stevens identificere de mærkelige tumorer indeholdende en uorganiseret blanding af alle de væv, der findes hos voksne, herunder tænder, hår, muskler, nervevæv og fedt. Disse var unikke for en mystisk musestamme med det simple navn 129. Stevens fandt ud af, at de kom fra én "stamcelle" og kunne dannes alene ud fra et tidligt foster fra denne musestamme.

"Som et resultat af Roy Stevens arbejde forsøg på at arbejde med de her mus på grund af deres evne til at lave mærkelige tumorer kender vi i dag embryonale stamceller og forstår sammenhængen mellem stamceller og visse kræftformer."

Livets simple principper

Så selv om stamceller har potentialet til at kunne helbrede degenerative sygdomme som Parkinsons og diabetes eller til at generere de celler, der skal bruges til at dyrke og erstatte beskadigede organer, ser Joshua Brickman i stedet den nye model som grundlaget for mange typer fremtidig forskning.

Joshua Brickman ser dog den nye models potentiale i en meget bredere sammenhæng. Han mener modeller kan bruges til at løse grundlæggende spørgsmål om evolution eller forståelsen af hvordan de menneskelige organer organiserer sig. Gennem forståelse af disse principper kan nye teknologier blive født.

”Først og fremmest bekræfter vores nye forskning, at livets principper som regel altid er simple fremfor komplekse. Vi kunne sagtens have tilføjet alle mulige detaljer og undtagelser til vores modelsystem. Alligevel viste fire simple principper sig at være nok til at forklare principperne for livets første 5 dage, og den lære kan vi også tage med videre, når vi prøver at forstå den videre udvikling af mennesket.”

Artiklen “Four simple rules that are sufficient to generate the mammalian blastocyst” er udgivet i PLOS Biology i samarbejde mellem DanStem og Niels Bohr Institutet ved Københavns Universitet som led i Danmarks Grundforskningsfonds Center for Stem Cell Decision Making(StemPhys). Professor Joshua M. Brickman er tilknyttet Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology på Københavns Universitet, Centret har fra 2010-2017 har modtaget knap 700 mio. kr. i forskningsstøtte fra Novo Nordisk Fonden.